Comment étudier la biochimie : comprenez pourquoi chaque voie s’active, puis dessinez-la de mémoire

La réponse courte

Étudiez la biochimie comme une histoire de pourquoi, pas comme une liste de molécules. Pour chaque voie, apprenez d’abord à quoi elle sert, où elle se déroule, dans quels tissus et dans quel compartiment de la cellule, ses quelques étapes irréversibles et les enzymes qui les contrôlent, et quand elle est activée : après un repas ou à jeun, par l’insuline ou par le glucagon. Ajoutez seulement ensuite les intermédiaires que votre cours demande, et dessinez la voie de mémoire sur une page blanche, en la vérifiant dans le livre après coup. Reliez enfin les voies entre elles : ce que deviennent le glucose, les lipides et les protéines à l’état nourri, à jeun et dans le diabète, et quelles maladies héréditaires bloquent quelle étape.

Interrogez-vous plutôt que de relire, et étalez dans le temps. Les enseignants de biochimie rangent la dynamique et la régulation des voies, l’état stationnaire et l’énergie libre parmi les notions que les étudiants doivent saisir avant de pouvoir avancer (Loertscher et ses collègues, 2014) : c’est pourquoi comprendre la régulation passe avant mémoriser les étapes. S’interroger aide ici comme ailleurs : dans un cours de biochimie à Ulm, en Allemagne, les étudiants qui se préparaient avec des QCM en plus de vidéos ont mieux réussi l’évaluation que ceux qui se préparaient avec les vidéos et un polycopié (Schneider, Kühl et Kühl, 2019).

Pourquoi la biochimie est difficile

La biochimie vous donne d’un coup une foule de noms, de structures et de réactions, et les voies sont en général enseignées une par une, comme si chacune vivait sur sa propre page. Apprises ainsi, elles se mélangent, et elles paraissent sans intérêt. Richard Glew et Eric Brass (2005) ont soutenu que c’est précisément pour cela que beaucoup doutent qu’il vaille la peine d’apprendre le métabolisme : on l’enseigne en morceaux isolés, sans lien entre eux. Leur exemple était le déficit en acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne (déficit en MCAD), qui ne prend son sens que si l’on voit ensemble l’oxydation des acides gras et la production de glucose chez un patient à jeun.

Ce qui fait le déclic, c’est une poignée d’idées plutôt que davantage de faits. Jennifer Loertscher et ses collègues (2014), en travaillant avec plus de 75 enseignants de biochimie et 50 étudiants, ont dégagé cinq concepts seuils, des idées qui changent votre façon de voir la matière une fois que vous les avez saisies : l’état stationnaire, la dynamique et la régulation des voies, les bases physiques des interactions entre molécules, la thermodynamique qui donne leur forme aux macromolécules, et l’énergie libre. Chacune est un pourquoi : pourquoi une étape est irréversible, pourquoi une voie tourne dans un sens dans un état et s’arrête dans un autre. Apprenez-les, et chaque nouvelle voie devient une variation sur ce que vous savez déjà.

La façon habituelle de réviser joue aussi contre vous. Roediger et Karpicke (2006) ont constaté que des étudiants qui relisaient un texte se sentaient plus confiants que ceux qui s’entraînaient à le restituer, mais s’en souvenaient moins une semaine plus tard. Une voie qui vous paraît familière sur la page n’est pas une voie que vous savez dessiner.

La méthode, étape par étape

Chaque voie, de la glycolyse au cycle de l’urée, peut s’apprendre de la même façon : les raisons d’abord, puis un squelette que vous savez dessiner de mémoire, puis le détail qu’exige votre examen.

1. Assurez d’abord les bases : l’énergie libre et ce qui rend certaines réactions irréversibles, la cinétique enzymatique et les inhibitions, et les transporteurs : l’ATP pour l’énergie, le NADH et le FADH₂ pour les électrons destinés à la chaîne respiratoire, le NADPH pour les biosynthèses et la défense contre le stress oxydant.
2. Pour chaque voie, répondez par écrit à cinq questions : à quoi sert-elle ; où se déroule-t-elle, dans quels tissus et dans quel compartiment ; qu’est-ce qui entre et qu’est-ce qui sort, en bilan net ; quelles étapes sont irréversibles et quelles enzymes les catalysent ; et qu’est-ce qui l’active et l’arrête, et quand.
3. Fermez le livre et dessinez le squelette de mémoire : où la voie commence et finit, les étapes irréversibles avec leurs enzymes, où le carbone entre et sort, et où l’ATP et le NADH sont produits ou consommés.
4. Ouvrez le livre et corrigez le dessin d’une autre couleur. Les corrections sont ce que vous réviserez ensuite.
5. Ajoutez seulement alors les intermédiaires et les structures que votre cours demande, un tronçon de la voie à la fois, en redessinant de mémoire à chaque fois.
6. Demandez-vous « et si ? » : une enzyme absente, pas d’insuline, un jeûne prolongé, un médicament qui bloque une étape. Prédisez ce qui s’accumule, ce qui vient à manquer et comment l’organisme réagit, avant de vérifier.
7. Reliez chaque voie à au moins une maladie ou un médicament, et revenez-y le lendemain puis à des intervalles qui s’allongent, en la redessinant avant de relire quoi que ce soit.

Régulation et énergie : ce qui explique chaque voie

La plupart des étapes d’une voie sont réversibles et vont là où les concentrations les poussent. Les quelques étapes irréversibles sont celles où la cellule décide : ce sont donc elles qu’il faut connaître sur le bout des doigts, avec leurs enzymes et ce qui les active ou les inhibe. Dans la glycolyse, ce sont l’hexokinase, ou la glucokinase dans le foie, la phosphofructokinase-1 et la pyruvate kinase ; la phosphofructokinase-1 est le principal point de contrôle, freinée par l’ATP et le citrate quand la cellule a de l’énergie, accélérée par l’AMP et le fructose-2,6-bisphosphate.

Les voies qui vont en sens inverse sont commandées en sens inverse, pour ne pas tourner en même temps et gaspiller de l’énergie dans un cycle futile. La néoglucogenèse contourne les trois étapes irréversibles de la glycolyse avec ses propres enzymes : la pyruvate carboxylase et la PEP carboxykinase, la fructose-1,6-bisphosphatase et la glucose-6-phosphatase. Le fructose-2,6-bisphosphate accélère un sens et freine l’autre. Les lipides fonctionnent de la même manière : le malonyl-CoA, première molécule de la synthèse des acides gras, bloque la carnitine palmitoyltransférase I, porte d’entrée des acides gras dans la mitochondrie, si bien qu’une cellule qui fabrique des graisses ne les brûle pas en même temps.

Les hormones fixent la direction d’ensemble. L’insuline, après un repas, favorise le stockage : on construit du glycogène, des graisses et des protéines. Le glucagon à jeun et l’adrénaline en situation de stress favorisent la libération : le glycogène est dégradé, du glucose est produit, les graisses sont mobilisées. Pour chaque enzyme, demandez-vous quelle hormone agit sur elle et si cela correspond à ce dont l’organisme a besoin dans cet état. Si ce n’est pas le cas, vous l’avez probablement apprise à l’envers.

État nourri et jeûne : assemblez le métabolisme

Les examens interrogent souvent le métabolisme dans son ensemble, et la façon la plus claire de le relier est un tableau : les organes en lignes, foie, muscle, tissu adipeux, cerveau et globules rouges, et trois états en colonnes, juste après un repas, après une nuit de jeûne et lors d’un jeûne prolongé. Remplissez de mémoire ce que fait chaque organe du glucose, des acides gras, des acides aminés et des corps cétoniques dans chaque état, puis vérifiez. Après un repas, le foie stocke du glycogène et fabrique des graisses, et le muscle et le tissu adipeux captent le glucose sous l’effet de l’insuline ; à jeun, le foie dégrade son glycogène puis fabrique du glucose à partir du lactate, du glycérol et des acides aminés, le tissu adipeux libère des acides gras, et le foie en transforme une partie en corps cétoniques, que le cerveau utilise de plus en plus à mesure que le jeûne se prolonge. Les globules rouges, dépourvus de mitochondries, dépendent du glucose tout du long.

Le diabète se lit alors comme le tableau qui se dérègle. Dans le diabète de type 1, sans insuline, l’organisme se comporte comme s’il était à jeun alors que la glycémie est élevée : le foie continue de fabriquer du glucose, le tissu adipeux continue de libérer des acides gras, et les corps cétoniques s’accumulent jusqu’à la cétoacidose. Déduisez-le du tableau avant de lire le cours.

Les cartes conceptuelles s’y prêtent bien, à condition de les faire de mémoire. Dans une étude randomisée menée auprès de 150 étudiants de première année de médecine par Krishna Mohan Surapaneni et Ara Tekian (2013), ceux à qui l’on enseignait la biochimie avec des cartes conceptuelles et des cas cliniques ont obtenu de meilleurs scores à trois épreuves écrites que ceux qui n’avaient que les cours magistraux. Jeffrey Karpicke et Janell Blunt (2011) ont toutefois constaté que s’entraîner à restituer faisait davantage apprendre que construire une carte conceptuelle avec le texte sous les yeux, et Blunt et Karpicke (2014) ont montré que des cartes dessinées de mémoire servaient d’entraînement au rappel. Dessinez donc la carte livre fermé, puis ouvrez-le et corrigez-la.

Dans Breef, chaque voie peut être une note à part, reliée par des [[doubles crochets]] à celles qu’elle alimente et aux hormones qui la contrôlent : une note sur la néoglucogenèse renvoie à la glycolyse, au jeûne et au glucagon, et Connaissances les dessine toutes sur une seule carte, pour que vous voyiez quelle voie reste encore isolée.

Liens cliniques : maladies héréditaires, diabète et médicaments

Les liens cliniques ne sont pas de la décoration : ils rendent le mécanisme plus facile à retenir. Nicole Woods, Lee Brooks et Geoffrey Norman (2005) ont enseigné à 36 étudiants quatre maladies neuromusculaires, soit par les sciences fondamentales qui expliquent leurs signes, soit par la liste des signes propres à chaque maladie. Au test passé tout de suite, les deux groupes ont fait jeu égal, mais une semaine plus tard, la précision diagnostique du groupe « mécanismes » était restée à 0,52 alors que celle de l’autre groupe était tombée à 0,43.

Un lien par voie suffit pour commencer. Dans la phénylcétonurie, la phénylalanine hydroxylase manque, si bien que la phénylalanine s’accumule. Dans la maladie de von Gierke, la glucose-6-phosphatase manque : le foie ne peut pas libérer de glucose, et le jeûne provoque une hypoglycémie. Dans le déficit en MCAD, celui qu’ont pris Glew et Brass, les acides gras ne peuvent pas être complètement oxydés pendant le jeûne : les corps cétoniques restent bas et la glycémie chute. Dans le déficit en G6PD, les globules rouges produisent trop peu de NADPH et se détruisent sous l’effet d’un stress oxydant. Les statines bloquent l’HMG-CoA réductase, l’étape de contrôle de la synthèse du cholestérol.

Chaque lien est aussi une question d’examen toute prête : partez de l’enzyme manquante et prédisez ce qui s’accumule, ce qui vient à manquer et ce que présente le patient, puis vérifiez.

Un plan pour les semaines avant l’examen

Étalez vos révisions dès le début. Dans une étude portant sur plus de 1 350 personnes, Cepeda et ses collègues (2008) ont constaté que le meilleur intervalle entre les révisions grandit avec la durée pendant laquelle il faut retenir : environ 20 à 40 % du temps restant avant le test quand celui-ci avait lieu une semaine plus tard, environ 5 à 10 % quand il avait lieu un an plus tard. Redessinez une voie le lendemain, de nouveau quelques jours plus tard, puis environ une semaine après et ensuite toutes les semaines ou tous les quinze jours jusqu’à l’examen.

Breef peut se charger de se souvenir pour vous. Enregistrez un cours dans une note et Breef le rédige ; la note revient en révision le lendemain, puis à des intervalles ajustés à la vitesse à laquelle vous oubliez, avec chaque fois trois questions écrites à partir d’elle ; et dès que vous donnez au cours la date de son examen, chaque note qui s’effacerait d’ici là a une dernière révision dans les jours qui précèdent.

1. Six semaines avant : listez les voies et les thèmes au programme, et notez pour chacun si vous savez le dessiner de mémoire et expliquer sa régulation, en partie, ou pas encore. Commencez par les fondations, enzymes, énergie libre et transporteurs, puisque tout le reste repose dessus.
2. De la sixième à la troisième semaine : une voie ou un thème par jour avec la méthode ci-dessus, en commençant chaque journée par redessiner ceux des jours précédents.
3. Deuxième semaine : l’intégration. Remplissez de mémoire le tableau état nourri et jeûne, travaillez des cas, comme le jeûne prolongé, le diabète de type 1 et les principales maladies héréditaires, et faites des annales dans le format de votre examen.
4. La dernière semaine : uniquement du rappel. Redessinez le squelette de chaque voie et le tableau état nourri et jeûne, expliquez à voix haute la régulation de chacune, et ne cherchez une réponse que pour corriger ce que vous avez raté.
5. La veille : un passage léger sur les voies les plus fragiles pour vous, et une vraie nuit de sommeil.

Les erreurs courantes

Mémoriser chaque intermédiaire avant de savoir à quoi sert la voie. Apprenez d’abord son rôle et sa régulation ; les étapes s’y accrochent plus facilement.

Apprendre les voies une par une sans jamais les relier. Les examens demandent ce qui se passe à jeun, à l’effort et dans le diabète, à travers plusieurs voies et plusieurs organes.

Relire les schémas jusqu’à ce qu’ils paraissent familiers. Dessinez-les de mémoire, puis vérifiez.

Apprendre la régulation comme une liste de flèches. Pour chacune, demandez-vous si elle correspond à ce dont l’organisme a besoin dans cet état ; si vous savez dire pourquoi, vous ne la confondrez pas.

Sauter les liens cliniques. Ce sont eux qui font tenir le mécanisme, et c’est sur eux que les questions sont construites.

Garder le métabolisme dans son ensemble pour la dernière semaine. L’intégration prend du temps : commencez à remplir le tableau état nourri et jeûne dès les premières voies.