Cómo estudiar bioquímica: entiende por qué funciona cada ruta y dibújala de memoria

La respuesta corta

Estudia la bioquímica como una historia de porqués, no como una lista de moléculas. De cada ruta metabólica, aprende primero para qué sirve; dónde funciona, en qué tejidos y en qué parte de la célula; sus pocos pasos irreversibles y las enzimas que los controlan; y cuándo se activa: después de comer o en ayunas, por la insulina o por el glucagón. Solo entonces añade los intermediarios que pide tu asignatura, y dibuja la ruta de memoria en una hoja en blanco, comprobándola después con el libro. Luego une las rutas: qué pasa con la glucosa, las grasas y las proteínas después de comer, en ayunas y en la diabetes, y qué enfermedades hereditarias rompen qué paso.

Ponte a prueba en lugar de releer, y repártelo en el tiempo. Los profesores de bioquímica sitúan la dinámica y la regulación de las rutas, el estado estacionario y la energía libre entre los conceptos que los estudiantes tienen que dominar antes de poder avanzar (Loertscher y sus colegas, 2014), y por eso entender la regulación va antes que memorizar los pasos. Ponerse a prueba ayuda aquí como en todo: en un curso de bioquímica de la Universidad de Ulm, en Alemania, los estudiantes que se prepararon con preguntas tipo test además de vídeos obtuvieron mejores resultados en la evaluación que los que se prepararon con los vídeos y un texto de lectura (Schneider, Kühl y Kühl, 2019).

Por qué cuesta la bioquímica

La bioquímica te pone delante a la vez muchísimos nombres, estructuras y reacciones, y las rutas suelen enseñarse una a una, como si cada una viviera en su propia página. Aprendidas así se confunden entre sí, y parecen no tener sentido. Richard Glew y Eric Brass (2005) sostenían que precisamente por eso muchos dudan de que valga la pena aprender el metabolismo: se enseña en trozos aislados y sin relación entre ellos. Su ejemplo era el déficit de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media, que solo se entiende cuando ves juntas la oxidación de los ácidos grasos y la producción de glucosa en un paciente en ayunas.

Lo que hace que todo encaje son unas pocas ideas, no más datos. Jennifer Loertscher y sus colegas (2014), trabajando con más de 75 profesores de bioquímica y 50 estudiantes, identificaron cinco conceptos umbral, ideas que cambian tu forma de ver la materia una vez que las has entendido: el estado estacionario, la dinámica y la regulación de las rutas, la base física de las interacciones entre moléculas, la termodinámica de cómo adquieren su forma las macromoléculas y la energía libre. Cada una es un porqué: por qué un paso es irreversible, por qué una ruta funciona en un sentido en un estado y se detiene en otro. Apréndelas, y cada ruta nueva pasa a ser una variación de lo que ya sabes.

La forma habitual de repasar también juega en tu contra. Roediger y Karpicke (2006) vieron que los estudiantes que releían un texto se sentían más seguros que los que practicaban recordarlo, pero una semana después recordaban menos. Una ruta que te resulta familiar en la página no es una ruta que sepas dibujar.

El método, paso a paso

Cualquier ruta, de la glucólisis al ciclo de la urea, se puede aprender igual: primero los porqués, luego un esqueleto que puedas dibujar de memoria y después el detalle que pide tu examen.

1. Asegura primero el terreno: la energía libre y por qué algunas reacciones son irreversibles, la cinética y la inhibición enzimáticas, y los transportadores: el ATP para la energía, el NADH y el FADH₂ para llevar electrones a la cadena respiratoria, y el NADPH para sintetizar moléculas y defenderse de la oxidación.
2. De cada ruta, responde por escrito cinco preguntas: para qué sirve; dónde funciona, en qué tejidos y en qué compartimento; qué entra y qué sale, en balance neto; qué pasos son irreversibles y qué enzimas los catalizan; y qué la enciende y la apaga, y cuándo.
3. Cierra el libro y dibuja el esqueleto de memoria: dónde empieza y dónde termina, los pasos irreversibles con sus enzimas, por dónde entran y salen los carbonos, y dónde se produce o se gasta ATP y NADH.
4. Abre el libro y corrige el dibujo con otro color. Las correcciones son lo que toca repasar.
5. Solo entonces añade los intermediarios y las estructuras que pide tu asignatura, un tramo de la ruta cada vez, volviendo a dibujarla de memoria cada vez.
6. Pregúntate qué pasaría si faltara una enzima, si no hubiera insulina, si el ayuno se alargara o si un fármaco bloqueara un paso. Predice qué se acumula, qué falta y qué hace el cuerpo para compensarlo, antes de comprobarlo.
7. Conecta cada ruta con al menos una enfermedad o un fármaco, y vuelve a ella al día siguiente y a intervalos cada vez más largos, dibujándola de nuevo antes de releer nada.

Regulación y energía: lo que explica cada ruta

La mayoría de los pasos de una ruta son reversibles y van hacia donde los empujan las concentraciones. Los pocos irreversibles son donde la célula decide, así que esos son los pasos que tienes que saberte al dedillo, con sus enzimas y lo que las activa y las inhibe. En la glucólisis son la hexoquinasa, o la glucoquinasa en el hígado, la fosfofructoquinasa-1 y la piruvato quinasa; la fosfofructoquinasa-1 es el principal punto de control, frenada por el ATP y el citrato cuando a la célula le sobra energía, y acelerada por el AMP y la fructosa 2,6-bisfosfato.

Las rutas que van en sentidos opuestos se regulan en sentidos opuestos, para que no funcionen a la vez y malgasten energía en un ciclo fútil. La gluconeogénesis sortea los tres pasos irreversibles de la glucólisis con sus propias enzimas: la piruvato carboxilasa y la PEP carboxiquinasa, la fructosa 1,6-bisfosfatasa y la glucosa 6-fosfatasa. La fructosa 2,6-bisfosfato acelera un sentido y frena el otro. Las grasas funcionan igual: el malonil-CoA, la primera molécula de la síntesis de ácidos grasos, bloquea la carnitina palmitoiltransferasa I, la puerta de entrada de los ácidos grasos en la mitocondria, de modo que una célula que está fabricando grasa no la está quemando a la vez.

Las hormonas marcan la dirección general. La insulina, después de comer, favorece el almacenamiento: se sintetizan glucógeno, grasas y proteínas. El glucagón en el ayuno y la adrenalina en el estrés favorecen la liberación: se degrada el glucógeno, se fabrica glucosa y se movilizan las grasas. De cada enzima, pregúntate qué hormona actúa sobre ella y si eso encaja con lo que el cuerpo necesita en ese estado. Si no encaja, probablemente lo has aprendido al revés.

Después de comer y en ayunas: une el metabolismo

Los exámenes suelen preguntar por el metabolismo en conjunto, y la forma más clara de unirlo es una tabla: los órganos en las filas, hígado, músculo, tejido adiposo, cerebro y glóbulos rojos, y tres estados en las columnas, justo después de comer, tras el ayuno de una noche y en el ayuno prolongado. Rellena de memoria lo que hace cada órgano con la glucosa, los ácidos grasos, los aminoácidos y los cuerpos cetónicos en cada estado, y luego compruébalo. Después de comer, el hígado almacena glucógeno y fabrica grasa, y el músculo y el tejido adiposo captan glucosa por acción de la insulina; en ayunas, el hígado degrada el glucógeno y después fabrica glucosa a partir de lactato, glicerol y aminoácidos, el tejido adiposo libera ácidos grasos y el hígado convierte parte de ellos en cuerpos cetónicos, que el cerebro usa cada vez más a medida que se alarga el ayuno. Los glóbulos rojos, que no tienen mitocondrias, dependen de la glucosa en todo momento.

La diabetes se lee entonces como la tabla descontrolada. En la diabetes tipo 1, sin insulina, el cuerpo actúa como si estuviera en ayunas mientras la glucosa en sangre está alta: el hígado sigue fabricando glucosa, el tejido adiposo sigue liberando ácidos grasos, y los cuerpos cetónicos se acumulan hasta producir una cetoacidosis. Dedúcelo a partir de la tabla antes de leer sobre ello.

Los mapas conceptuales van bien para esto, siempre que los hagas de memoria. En un estudio aleatorizado con 150 estudiantes de primero de medicina de Krishna Mohan Surapaneni y Ara Tekian (2013), quienes aprendieron bioquímica con mapas conceptuales y casos clínicos sacaron mejor nota en tres exámenes escritos que quienes solo tuvieron clases magistrales. Sin embargo, Jeffrey Karpicke y Janell Blunt (2011) vieron que practicar el recuerdo producía más aprendizaje que construir un mapa conceptual con el texto delante, y Blunt y Karpicke (2014) vieron que los mapas dibujados de memoria funcionaban como práctica de recuerdo. Así que dibuja el mapa con el libro cerrado, y luego ábrelo y corrígelo.

En Breef, cada ruta puede ser una nota propia, enlazada con [[dobles corchetes]] con las rutas a las que alimenta y con las hormonas que la controlan: una nota sobre la gluconeogénesis enlaza con la glucólisis, con el ayuno y con el glucagón, y Conocimiento las dibuja todas como un solo mapa, para que veas qué ruta sigue todavía aislada.

Vínculos clínicos: enfermedades hereditarias, diabetes y fármacos

Los vínculos clínicos no son decoración: hacen que el mecanismo se quede. Nicole Woods, Lee Brooks y Geoffrey Norman (2005) enseñaron a 36 estudiantes cuatro enfermedades neuromusculares, a unos a través de la ciencia básica que explica sus signos y a otros a través de qué signos van con qué enfermedad. En la prueba inmediata los dos grupos lo hicieron igual, pero una semana después la precisión diagnóstica del grupo del mecanismo se mantenía en 0,52, mientras que la del otro grupo había bajado a 0,43.

Para empezar, basta con un vínculo por ruta. En la fenilcetonuria falta la fenilalanina hidroxilasa, así que la fenilalanina se acumula. En la enfermedad de von Gierke falta la glucosa 6-fosfatasa, así que el hígado no puede liberar glucosa y el ayuno provoca hipoglucemia. En el déficit de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media, el ejemplo de Glew y Brass, los ácidos grasos no se pueden oxidar del todo durante el ayuno, así que los cuerpos cetónicos se quedan bajos y la glucosa en sangre cae. En el déficit de G6PD, los glóbulos rojos producen demasiado poco NADPH y se rompen ante el estrés oxidativo. Las estatinas bloquean la HMG-CoA reductasa, el paso que controla la síntesis de colesterol.

Cada vínculo es además una pregunta de examen ya hecha: parte de la enzima que falta y predice qué se acumula, qué falta y qué presenta el paciente, y luego compruébalo.

Un plan para las semanas antes del examen

Reparte los repasos desde el principio. En un estudio con más de 1.350 personas, Cepeda y sus colegas (2008) encontraron que el mejor intervalo entre repasos crece con el tiempo que necesitas recordar: entre el 20 y el 40 % del tiempo hasta la prueba cuando era una semana, y entre el 5 y el 10 % cuando era un año. Vuelve a dibujar una ruta al día siguiente, otra vez unos días después, luego al cabo de una semana más o menos y cada una o dos semanas hasta el examen.

Breef puede encargarse de recordártelo. Graba una clase en una nota y Breef la pasa a limpio; la nota vuelve para repasarla al día siguiente y luego a intervalos ajustados a lo rápido que olvidas, cada vez con tres preguntas escritas a partir de ella; y en cuanto le pones al proyecto de la asignatura la fecha del examen, cada nota que se te olvidaría para entonces tiene un último repaso en los días antes.

1. A seis semanas del examen: haz una lista de las rutas y los temas del temario y marca cada uno según si puedes dibujarlo de memoria y explicar su regulación, en parte o no. Empieza por los fundamentos, las enzimas, la energía libre y los transportadores, porque todo lo demás se apoya en ellos.
2. De la sexta a la tercera semana: una ruta o un tema al día con el método de arriba, empezando cada día por volver a dibujar las de los días anteriores.
3. La penúltima semana: integración. Rellena de memoria la tabla de después de comer y del ayuno, trabaja casos como un ayuno prolongado, la diabetes tipo 1 y las principales enfermedades hereditarias, y haz preguntas de convocatorias anteriores en el formato de tu examen.
4. La última semana: solo recordar. Vuelve a dibujar el esqueleto de cada ruta y la tabla de después de comer y del ayuno, explica en voz alta la regulación de cada una y consulta solo para corregir lo que fallaste.
5. El día antes: un repaso ligero de las rutas que menos dominabas, y una noche entera de sueño.

Errores frecuentes

Memorizar todos los intermediarios antes de saber para qué sirve la ruta. Aprende primero su función y su regulación; los pasos se cuelgan más fácilmente de ellas.

Aprender las rutas una a una sin unirlas nunca. Los exámenes preguntan qué pasa en el ayuno, en el ejercicio y en la diabetes, a través de rutas y órganos.

Releer los esquemas hasta que te suenen. Dibújalos de memoria y luego compruébalos.

Aprender la regulación como una lista de flechas. De cada una, pregúntate si encaja con lo que el cuerpo necesita en ese estado; si sabes decir por qué, no la confundirás.

Saltarte los vínculos clínicos. Son lo que hace que el mecanismo se quede, y sobre ellos se construyen las preguntas.

Dejar el metabolismo en conjunto para la última semana. Integrar lleva tiempo; empieza a rellenar la tabla de después de comer y del ayuno en cuanto hayas visto las primeras rutas.