Come studiare biochimica: prima il perché di ogni via, poi disegnala a memoria

La risposta breve

Studia la biochimica come una storia di perché, non come un elenco di molecole. Di ogni via impara prima a cosa serve, dove avviene, in quali tessuti e in quale compartimento della cellula, le sue poche tappe irreversibili e gli enzimi che le controllano, e quando si attiva: dopo un pasto o a digiuno, con l’insulina o con il glucagone. Solo dopo aggiungi gli intermedi che chiede il tuo corso, e disegna la via a memoria su un foglio bianco, controllandola sul libro alla fine. Poi collega le vie tra loro: cosa succede a glucosio, grassi e proteine dopo i pasti, a digiuno e nel diabete, e quali malattie ereditarie bloccano quale tappa.

Interrogati invece di rileggere, e distribuisci lo studio nel tempo. I docenti di biochimica mettono la dinamica e la regolazione delle vie, lo stato stazionario e l’energia libera tra i concetti che gli studenti devono afferrare prima di poter andare avanti (Loertscher e colleghi, 2014): per questo capire la regolazione viene prima di memorizzare le tappe. Interrogarsi aiuta anche qui: in un corso di biochimica all’Università di Ulm, in Germania, gli studenti che si preparavano con domande a scelta multipla oltre che con i video sono andati meglio alla verifica di quelli che si preparavano con i video e una dispensa (Schneider, Kühl e Kühl, 2019).

Perché la biochimica è difficile

La biochimica ti mette davanti moltissimi nomi, strutture e reazioni tutti insieme, e di solito le vie si insegnano una per una, come se ognuna vivesse su una pagina a sé. Imparate così si confondono tra loro, e sembrano senza senso. Richard Glew ed Eric Brass (2005) hanno sostenuto che è proprio per questo che molti dubitano che valga la pena imparare il metabolismo: viene insegnato a pezzi isolati, scollegati l’uno dall’altro. Il loro esempio era il deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media, che ha senso solo se guardi insieme l’ossidazione degli acidi grassi e la produzione di glucosio in un paziente a digiuno.

Ciò che fa scattare la comprensione è una manciata di idee, non altri dati. Jennifer Loertscher e colleghi (2014), lavorando con più di 75 docenti di biochimica e 50 studenti, hanno individuato cinque concetti soglia, idee che cambiano il modo in cui vedi la materia una volta capite: lo stato stazionario, la dinamica e la regolazione delle vie, la base fisica delle interazioni tra molecole, la termodinamica con cui le macromolecole assumono la loro forma e l’energia libera. Ognuno è un perché: perché una tappa è irreversibile, perché una via procede in una direzione in uno stato e si ferma in un altro. Impara questi, e ogni via nuova diventa una variazione di ciò che già sai.

Anche il modo abituale di ripassare ti rema contro. Roediger e Karpicke (2006) hanno trovato che gli studenti che rileggevano un testo si sentivano più sicuri di quelli che si esercitavano a richiamarlo a memoria, ma una settimana dopo ricordavano meno. Una via che sulla pagina ti sembra familiare non è una via che sai disegnare.

Il metodo, un passo alla volta

Ogni via, dalla glicolisi al ciclo dell’urea, si può studiare allo stesso modo: prima le ragioni, poi uno scheletro che sai disegnare a memoria, poi i dettagli che chiede il tuo esame.

1. Metti prima a posto le basi: l’energia libera e perché alcune reazioni sono irreversibili, la cinetica enzimatica e l’inibizione, e i trasportatori: l’ATP per l’energia, NADH e FADH₂ per gli elettroni diretti alla catena respiratoria, il NADPH per le biosintesi e la difesa dallo stress ossidativo.
2. Per ogni via rispondi per iscritto a cinque domande: a cosa serve; dove avviene, in quali tessuti e in quale compartimento; cosa entra e cosa esce, al netto; quali tappe sono irreversibili e quali enzimi le catalizzano; cosa la attiva e cosa la spegne, e quando.
3. Chiudi il libro e disegna lo scheletro a memoria: dove comincia e dove finisce, le tappe irreversibili con i loro enzimi, dove entra ed esce il carbonio, dove si producono o si consumano ATP e NADH.
4. Apri il libro e correggi il disegno con un altro colore. Le correzioni sono ciò che ripassi dopo.
5. Solo allora aggiungi gli intermedi e le strutture che chiede il tuo corso, un tratto di via alla volta, ridisegnando ogni volta a memoria.
6. Chiediti “e se…?”: un enzima che manca, niente insulina, un digiuno lungo, un farmaco che blocca una tappa. Prevedi cosa si accumula, cosa viene a mancare e come reagisce l’organismo, prima di controllare.
7. Collega ogni via ad almeno una malattia o un farmaco, e tornaci il giorno dopo e a intervalli sempre più lunghi, ridisegnandola prima di rileggere qualunque cosa.

Regolazione ed energia: ciò che spiega ogni via

La maggior parte delle tappe di una via è reversibile e va dove la spingono le concentrazioni. Le poche irreversibili sono i punti in cui la cellula decide, quindi sono le tappe da sapere a menadito, con i loro enzimi e ciò che li attiva e li inibisce. Nella glicolisi sono l’esochinasi, o la glucochinasi nel fegato, la fosfofruttochinasi-1 e la piruvato chinasi; la fosfofruttochinasi-1 è il principale punto di controllo, rallentata da ATP e citrato quando la cellula ha energia, accelerata da AMP e fruttosio 2,6-bisfosfato.

Le vie che vanno in direzioni opposte sono regolate in modo opposto, così da non procedere insieme sprecando energia in un ciclo futile. La gluconeogenesi aggira le tre tappe irreversibili della glicolisi con enzimi propri: piruvato carbossilasi e PEP carbossichinasi, fruttosio 1,6-bisfosfatasi e glucosio 6-fosfatasi. Il fruttosio 2,6-bisfosfato accelera una direzione e rallenta l’altra. Per i grassi vale lo stesso: il malonil-CoA, la prima molecola della sintesi degli acidi grassi, blocca la carnitina palmitoiltransferasi I, la porta d’ingresso degli acidi grassi nel mitocondrio, così una cellula che sta producendo grassi non li brucia nello stesso momento.

Gli ormoni decidono la direzione d’insieme. L’insulina, dopo un pasto, favorisce l’accumulo: si sintetizzano glicogeno, grassi e proteine. Il glucagone nel digiuno e l’adrenalina nello stress favoriscono il rilascio: il glicogeno viene demolito, si produce glucosio, i grassi vengono mobilizzati. Per ogni enzima chiediti quale ormone agisce su di lui e se torna con ciò che serve all’organismo in quello stato. Se non torna, probabilmente l’hai imparato al contrario.

Dopo i pasti e a digiuno: metti insieme il metabolismo

Agli esami il metabolismo viene chiesto spesso nel suo insieme, e il modo più chiaro per collegarlo è una tabella: sulle righe gli organi, fegato, muscolo, tessuto adiposo, cervello e globuli rossi, sulle colonne tre stati, subito dopo un pasto, dopo il digiuno notturno e nel digiuno prolungato. Compila a memoria cosa fa ogni organo con glucosio, acidi grassi, amminoacidi e corpi chetonici in ogni stato, poi controlla. Dopo un pasto il fegato accumula glicogeno e sintetizza grassi, e muscolo e tessuto adiposo captano glucosio sotto l’azione dell’insulina; a digiuno il fegato demolisce il glicogeno e poi produce glucosio da lattato, glicerolo e amminoacidi, il tessuto adiposo libera acidi grassi e il fegato ne trasforma una parte in corpi chetonici, che il cervello usa sempre di più man mano che il digiuno si prolunga. I globuli rossi, che non hanno mitocondri, dipendono dal glucosio in ogni momento.

Il diabete, a quel punto, si legge come la tabella andata storta. Nel diabete di tipo 1, senza insulina, l’organismo si comporta come se fosse a digiuno mentre la glicemia è alta: il fegato continua a produrre glucosio, il tessuto adiposo continua a liberare acidi grassi, e i corpi chetonici si accumulano fino alla chetoacidosi. Ricavalo dalla tabella prima di leggerlo sul libro.

Le mappe concettuali si prestano bene, purché tu le costruisca a memoria. In uno studio randomizzato su 150 studenti di medicina del primo anno, di Krishna Mohan Surapaneni e Ara Tekian (2013), chi aveva studiato biochimica con mappe concettuali e casi clinici ha ottenuto punteggi più alti in tre prove scritte rispetto a chi aveva seguito solo le lezioni frontali. Jeffrey Karpicke e Janell Blunt (2011), però, hanno trovato che esercitarsi a richiamare a memoria produceva più apprendimento che costruire una mappa concettuale con il testo davanti, e Blunt e Karpicke (2014) hanno trovato che le mappe costruite a memoria funzionavano come esercizio di richiamo. Quindi disegna la mappa a libro chiuso, poi aprilo e correggila.

In Breef ogni via può essere una nota a sé, collegata con le [[doppie parentesi]] alle vie che alimenta e agli ormoni che la controllano: una nota sulla gluconeogenesi si collega alla glicolisi, al digiuno e al glucagone, e Conoscenza le disegna tutte come un’unica mappa, così vedi dove una via è ancora isolata.

Collegamenti clinici: malattie ereditarie, diabete e farmaci

I collegamenti clinici non sono un abbellimento: rendono il meccanismo più facile da tenere a mente. Nicole Woods, Lee Brooks e Geoffrey Norman (2005) hanno insegnato a 36 studenti quattro malattie neuromuscolari partendo dalle scienze di base che spiegano i loro segni, oppure da quali segni andavano con quale malattia. Nel test immediato i due gruppi sono andati allo stesso modo, ma una settimana dopo l’accuratezza diagnostica del gruppo dei meccanismi era rimasta a 0,52, mentre quella dell’altro gruppo era scesa a 0,43.

Per cominciare basta un collegamento per via. Nella fenilchetonuria manca la fenilalanina idrossilasi, quindi la fenilalanina si accumula. Nella malattia di von Gierke manca la glucosio 6-fosfatasi, quindi il fegato non riesce a liberare glucosio e il digiuno porta all’ipoglicemia. Nel deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media, quello usato da Glew e Brass, durante il digiuno gli acidi grassi non possono essere ossidati del tutto, quindi i corpi chetonici restano bassi e la glicemia scende. Nel deficit di G6PD i globuli rossi producono troppo poco NADPH e sotto stress ossidativo vanno incontro a emolisi. Le statine bloccano la HMG-CoA reduttasi, la tappa di controllo della sintesi del colesterolo.

Ogni collegamento è anche una domanda d’esame già pronta: parti dall’enzima mancante e prevedi cosa si accumula, cosa viene a mancare e cosa mostra il paziente, poi controlla.

Un piano per le settimane prima dell’appello

In Medicina la Biochimica è di solito al secondo anno, ed è uno degli esami grossi: in molti atenei uno scritto, spesso un quiz a scelta multipla, dà accesso all’orale. Il piano qui sotto prepara a entrambi.

Distribuisci i ripassi fin dall’inizio. Cepeda e colleghi (2008), in uno studio su più di 1.350 persone, hanno trovato che l’intervallo migliore tra i ripassi cresce con quanto a lungo devi ricordare: circa il 20–40% del tempo che mancava al test quando era una settimana, circa il 5–10% quando era un anno. Ridisegna una via il giorno dopo, di nuovo qualche giorno dopo, poi dopo circa una settimana e ogni settimana o due fino all’appello.

Breef può occuparsi del calendario. Registra una lezione in una nota e Breef la trasforma in appunti; la nota torna da ripassare il giorno dopo e poi a intervalli adattati a quanto in fretta dimentichi, ogni volta con tre domande scritte a partire da lei; e quando dai al corso la data dell’appello, ogni nota che non reggerebbe fino ad allora ha un ultimo ripasso nei giorni prima.

1. Sei settimane prima dell’appello: elenca le vie e gli argomenti del programma e segna per ognuno se sai disegnarlo a memoria e spiegarne la regolazione, se in parte o se no. Comincia dalle basi, enzimi, energia libera e trasportatori, perché tutto il resto poggia su quelle.
2. Dalla sesta alla terza settimana: una via o un argomento al giorno con il metodo sopra, cominciando ogni giornata col ridisegnare le vie dei giorni prima.
3. Due settimane prima: integrazione e forma dell’esame. Compila a memoria la tabella dei pasti e del digiuno e lavora sui casi, come il digiuno prolungato, il diabete di tipo 1 e le principali malattie ereditarie. Per lo scritto esercitati nel formato del quiz con le domande degli appelli passati; per l’orale, spiega le vie ad alta voce a un collega che ti fa le domande.
4. L’ultima settimana: solo richiamo. Ridisegna lo scheletro di ogni via e la tabella dei pasti e del digiuno, spiega ad alta voce la regolazione di ognuna, anche simulando l’orale con un collega, e cerca le cose solo per correggere ciò che hai sbagliato.
5. Il giorno prima: un ripasso leggero delle vie su cui eri più incerto, e una notte di sonno piena.

Errori comuni

Memorizzare ogni intermedio prima di sapere a cosa serve la via. Impara prima lo scopo e la regolazione: le tappe ci si appendono molto più facilmente.

Studiare le vie una per una senza mai collegarle. Agli esami chiedono cosa succede nel digiuno, nell’esercizio fisico e nel diabete, attraverso più vie e più organi.

Rileggere gli schemi finché sembrano familiari. Disegnali a memoria, poi controlla.

Imparare la regolazione come un elenco di frecce. Per ognuna chiediti se torna con ciò che serve all’organismo in quello stato: se sai dire perché, non la confondi.

Saltare i collegamenti clinici. Sono ciò che fa restare il meccanismo, ed è su di loro che sono costruite le domande.

Lasciare il metabolismo nel suo insieme all’ultima settimana. Integrare richiede tempo: comincia a compilare la tabella dei pasti e del digiuno appena hai visto le prime vie.